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制粒是利用粉末團(tuán)聚技術(shù)使微粒增大的過程，是制劑（如：大多數(shù)片劑、膠囊）過程中的一個重要操作單元，制粒目的是將細(xì)粉轉(zhuǎn)變成流動性好、無細(xì)粉的顆粒，使之易于壓片，然而，由于制劑在顆粒均一性和理化特性方面（如：粒度、堆密度、空隙率、硬度、水分、可壓性等）的高要求，使得制粒技術(shù)面臨著許多挑戰(zhàn)。制粒過程分為兩種：濕法制粒(制粒過程使用溶液）和干法制粒（制粒過程不使用溶液）。選擇哪種制粒方法都需要深入了解主藥的理化性質(zhì)，賦形劑種類，所需顆粒的流動性和釋放特性等?，F(xiàn)有的值得注意的制粒技術(shù)有：噴霧干燥制粒，碾壓制粒，高速剪切混合制粒，流化床制粒。與其他科學(xué)領(lǐng)域一樣，制粒技術(shù)也在不斷發(fā)展，創(chuàng)新技術(shù)的出現(xiàn)是不可避免的。本文綜述了制粒技術(shù)的最新進(jìn)展，例如：氣動干法制粒、逆向濕法制粒、蒸汽制粒、水分活化干法制粒、熱粘附制粒、冷凍制粒、泡沫粘合劑或泡沫制粒等。本文簡短的描述了這些制粒方法的發(fā)展過程、優(yōu)勢和局限性。
制粒是利用粉末團(tuán)聚技術(shù)使微粒增大的過程，是制劑（如：大多數(shù)片劑、膠囊）過程中的一個重要操作單元。在制粒過程中，細(xì)小粉末聚集成團(tuán)后稱為顆粒。一般來說，制粒過程始于輔料與活性藥物成分（API）初步混合，使API均勻的分布在粉末混合物中。雖然在制藥工業(yè)中使用的顆粒粒徑范圍在0.2-4.0mm內(nèi)，但它們主要粒徑范圍是0.2-0.5mm的中間體顆粒，這些中間體顆粒要么被包裝成袋，要么與其他輔料混合后壓片或裝膠囊。
制粒后可增強(qiáng)API在最終產(chǎn)品中的均勻性，提高了混合物的密度，減少單位重量的體積，易于更好的儲存和運(yùn)輸，更便于計量準(zhǔn)確，減少在制粒過程中的粉塵、毒性藥物的暴露及制粒過程中的有關(guān)危害，并改善產(chǎn)品的外觀性狀。因此，理想的顆粒特性有：圓整度高（提高顆粒流動性），粒徑分布窄（提高含量均勻度），適宜的空隙率（提高顆粒可壓性），適宜的水分和硬度（防止壓片過程中片劑斷裂和粉塵飛揚(yáng)）。
制粒是改造粉粒的過程，制粒后依據(jù)藥物和輔料的粒徑、類型、用量、粘合劑（或溶劑）的體積、制粒時間、制粒機(jī)的種類、干燥速率（溫度和時間）等因素的不同而獲得不同性質(zhì)的顆粒。顆粒形成的主要方法有：固體橋法、燒結(jié)法、化學(xué)反應(yīng)法、結(jié)晶法、膠體顆粒沉積法。此外，粘合法也可以通過利用高粘性粘合劑的粘合作用和內(nèi)聚力制粒。由粉末形成顆粒的一系列機(jī)制包括：潤濕、成核、合并或增長、固化、磨損或破裂。
原輔料的混合粉末可以直接壓片或通過團(tuán)聚或制粒技術(shù)制成顆粒（如圖1）。制粒技術(shù)大致可分為兩種類型：干法制粒和濕法制粒。（圖1）。干法制粒通過機(jī)械壓縮（擊打）或壓實（輥壓）的方法，促進(jìn)干粉顆粒結(jié)塊。而濕法制粒通過制粒溶液（粘合劑/溶劑）引發(fā)原輔料的粘合作用，促進(jìn)濕軟材粘附成團(tuán)。這兩種技術(shù)中，濕法制粒是應(yīng)用最廣泛的制粒技術(shù)。它涉及多個操作單元如：制軟材、干燥、過篩等，這些操作過程復(fù)雜、耗時，需要較大生產(chǎn)場地及較多的設(shè)備。
干法制粒的最新進(jìn)展
干法造?？梢酝ㄟ^碾壓或擊打的方式完成制粒過程。與濕法制粒技術(shù)的不斷進(jìn)步相比，現(xiàn)在干法制粒技術(shù)除了一項重要的氣動干法制粒技術(shù)外，并沒有明顯的發(fā)展，該氣動干法制粒的發(fā)明者是labsoyAtacama（赫爾辛基，芬蘭）。
氣流干法制（PDG）
氣動干法制粒（PDG）是一項創(chuàng)新的干法制粒技術(shù)，它利用碾壓法和氣體分類法制備具有良好流動性和可壓性的顆粒。在這種方法中，首先輥壓機(jī)應(yīng)用溫和的壓緊力輥壓細(xì)顆粒粉末和顆?；旌衔锂a(chǎn)生壓實顆粒，在粉碎室中，細(xì)粉和/或更小的顆粒被夾帶的氣流（氣動系統(tǒng)）從預(yù)定尺寸的顆粒中分離出來，而預(yù)定尺寸的顆粒通過粉碎室后被壓縮成片劑。分離出的細(xì)粉和/或小顆粒，然后轉(zhuǎn)移到分離設(shè)備（如旋風(fēng)分離器），要么回到輥壓機(jī)立即重新制粒（回收或再循環(huán)過程）或放置在一個容器內(nèi)，稍后重新制粒以制備所需大小的顆粒。
PDG技術(shù)可以將任何處方的原輔料混合粉末制成流動性良好的顆粒，并且將其制成抗張強(qiáng)度約0.5 MPa的片劑。相比常規(guī)碾壓法，PDG技術(shù)在較低的輥壓力下（或低物料量時），仍能制備出流動性良好的顆粒，當(dāng)載藥量高達(dá)70-100%時也可以應(yīng)用PDG技術(shù)制粒。此外，本方法還有其他如:制粒速度快，成本低，很少或沒有物料損耗，低粉塵（密封操作）等優(yōu)點。
濕法制粒的進(jìn)展
濕法制粒是現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的制粒技術(shù)，原輔料混合物與制粒溶液（有或無粘結(jié)劑）混合制濕軟材后制?！，F(xiàn)在濕法制粒技術(shù)已有:蒸汽制粒、水分活化干法(或濕法）制粒、熱粘附制粒、熔融制粒、冷凍制粒、泡沫粘結(jié)劑或泡沫制粒、逆向濕法制粒等多項創(chuàng)新技術(shù)。
逆向濕法制粒
逆向濕法制?；蚍聪酀穹ㄖ屏Ｊ菨穹ㄔ炝＜夹g(shù)的一項新進(jìn)展，將干粉浸入粘合劑液中，然后經(jīng)定向粉碎形成顆粒。根據(jù)本制粒方法，首先制備粘合劑溶液，在制粒機(jī)混合過程中將干輔料粉末加入粘合劑溶液中形成顆粒。將藥物與親水性聚合物和/或粘合劑的溶液混合，形成一種藥物聚合物/粘合劑漿料作為制粒溶液，然后將其他干賦形劑加入到藥物聚合物/粘合劑漿料中形成顆粒。
最后，將干燥后的顆粒粉碎。該方法制備的顆粒與濕法制粒過程制得的顆粒一樣具有良好的流動性和可壓性。此外，與濕法制粒過程制得的顆粒相比這些顆粒壓制的片劑，在溶解試驗過程中具有更均勻地溶蝕現(xiàn)象。
在逆向濕法制粒中，將大顆粒粉碎是形成顆粒的主要機(jī)制。在造粒過程中，作為潤濕劑的粘結(jié)劑均勻分布，使藥物充分潤濕，提高了難溶性藥物的溶出速度。同時也增加了藥物和親水性聚合物之間充分均勻接觸的機(jī)會，使藥物更好地溶解。這些改善的顆粒特性，保證了在片劑溶出過程中均勻溶蝕。
相比傳統(tǒng)的濕法造粒技術(shù)，這種技術(shù)的優(yōu)點有：形成的小球形顆粒具有良好的流動性，均勻潤濕和溶蝕。由于可使藥物和聚合物充分接觸，這種制粒技術(shù)也適用于水溶性差的藥物制?！，F(xiàn)有的設(shè)備，如高速剪切混合制粒機(jī)，即可做為逆向濕法制粒的制粒設(shè)備是本制粒方法的另一個優(yōu)點。但是，相對于傳統(tǒng)的濕法制粒，在粘合劑用量較低時，這種技術(shù)制備的顆粒粒徑較大，空隙率低。
蒸汽制粒
蒸汽制粒是一項新型濕法造粒技術(shù)，以水蒸汽代替?zhèn)鹘y(tǒng)的液態(tài)水作為制粒溶液。蒸汽在單一組分時是透明的氣體，在粉末中具有更高的擴(kuò)散速率，在干燥時，更有利的去除水分。蒸汽冷凝時，水分在粉末顆粒表面形成熱薄膜，熱薄膜更易蒸發(fā)，因此，只需要少量的能量的就能消除多余的水分。
蒸汽制粒過程的優(yōu)點有：蒸汽能更好的均勻分布，并擴(kuò)散到粉末顆粒中，形成具有較大的比表面積的球形顆粒，制粒時間短（沒有有機(jī)溶劑）；使用設(shè)備簡單，如高剪切混合制粒機(jī)加上蒸汽發(fā)生器就足夠了。但是這種制粒方法需要消耗大量能量以產(chǎn)生蒸汽。因此，并不適合所有的粘合劑及熱不穩(wěn)定的藥物。相比傳統(tǒng)的濕法制粒工藝，由于增加了顆粒的表面積，本方法制備的顆粒具有較高的溶解速率。
水分活化干法制粒（MADG）
水分活化干法制粒技術(shù)是一種變化的常規(guī)濕法制粒技術(shù)。使用很少的水來活化粘合劑并引發(fā)粉末結(jié)塊，制粒過程可分為兩個步驟：
1）粉末顆粒的潤濕團(tuán)聚；
2）水分吸收或分配。
通過添加少量的水（通常小于5%（1-4 %）），到藥物、粘合劑和其他賦形劑的混合物中，促進(jìn)其團(tuán)聚成顆粒。
當(dāng)制粒溶液（水）活化粘合劑時原輔料粉末發(fā)生團(tuán)聚。一旦發(fā)生團(tuán)聚，向制粒機(jī)中添加吸濕性物料，如微晶纖維素，二氧化硅等，以促進(jìn)其吸收多余的水分。吸濕劑從團(tuán)聚濕軟材中的吸收水分，導(dǎo)致粉料內(nèi)的水分再分配，形成相對干燥的顆粒混合物。在這種水分再分配過程中，一些團(tuán)聚物保持粒徑大小不變，而一些較大的團(tuán)聚物，可能會因破裂而導(dǎo)致更均勻的粒度分布。水分活化干法制粒制得的顆粒不需要干燥。
當(dāng)MADG應(yīng)用于制備速釋制劑和控釋制劑時顯示了濕法制粒的優(yōu)點，如增加粒度、提高顆粒流動性和可壓性。這種技術(shù)的其他優(yōu)點包括：應(yīng)用范圍廣、效率高和能耗低，連續(xù)生產(chǎn)過程中操作工序少。然而，由于藥物的穩(wěn)定性和操作問題，水分活化干法制粒技術(shù)不能用于載藥量高的藥物、對水分敏感的藥物及吸濕性藥物。理想的水分活化干法制粒機(jī)應(yīng)配備葉輪，葉片，切割刀，以保證物料良好的運(yùn)動混合狀態(tài)。因此，高速剪切混合制粒機(jī)加噴霧器將是一個適合MADG設(shè)備。
冷凍制粒
冷凍制粒技術(shù)，即噴霧冷凍后冷凍干燥，制粒過程中將溶液或混懸液噴灑到液氮中，冷凍的液滴通過冷凍干燥法凍干。將粉末混懸液噴入液氮中，立即冷凍成顆粒，在隨后的冷凍干燥過程中，將凍結(jié)顆粒中的水分通過升華干燥的方式去除。該制粒方法的原理示意圖如圖10所示。以水或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液經(jīng)冷凍制粒技術(shù)，可制得流動性良好的球形顆粒。這項制粒技術(shù)的意義是，在溶液或混懸液中的原料藥的結(jié)構(gòu)和均勻性都被保留在顆粒中。雖然各種分散形式的原輔料均可以使用這種制粒技術(shù)的制粒，但是本方法更適合于將細(xì)粉與適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌虾笾屏?，有助于提高混合均一性?/span>
冷凍制粒技術(shù)在將混懸液制成顆粒時能很好地保持顆粒的粒徑和均勻性。再分散的腸外制劑、納米制劑，固體自乳化藥物輸送系統(tǒng)等，均可通過本技術(shù)制備，以保持顆粒的粒徑和均一性。混懸液的均一性最終決定和反映了顆粒均一性。在醫(yī)藥工業(yè)中，低溫冷凍干燥制粒在可減少有機(jī)物質(zhì)的破壞，在提高藥物的穩(wěn)定性和溶解性方面更有優(yōu)勢。
這個制粒過程的主要優(yōu)點有：通過控制混懸液的濃度控制顆粒密度，制備無孔顆粒；由于制粒過程中無微小顆?；蛘澈蟿┓肿拥倪w移現(xiàn)象，顆粒均一性高；由于溫和的干燥過程，可適用于熱敏感的化合物制粒；由于損失率低，產(chǎn)品收率高；可回收過程中使用的有機(jī)溶劑。
技術(shù)和工藝的創(chuàng)新，可改善和簡化現(xiàn)有的制粒過程，除了影響產(chǎn)品的開發(fā)過程、時限及經(jīng)濟(jì)效益外，還有助于提高產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量。在過去幾年里藥物制粒技術(shù)和工藝已顯著提高。高效的制粒方法，一直吸引著醫(yī)藥行業(yè)的熱切關(guān)注，推動著全球制藥企業(yè)的科學(xué)家研究和發(fā)展新的制粒技術(shù)。在制劑開發(fā)過程中，制劑研究人員在工藝選擇階段必須考慮藥物的特性。每種制粒技術(shù)都有自己的優(yōu)點和局限性，因此，在選擇制粒技術(shù)和工藝類型時，除了制粒技術(shù)和工藝本身外，也需要深入了解藥物的理化性質(zhì)，賦形劑種類，所需顆粒的流動性和釋放特性等。